Czy nowe antybiotyki spełnią nasze oczekiwania

Niekontrolowane stosowanie olbrzymich ilości antybiotyków doprowadziło do rozpowszechnienia, w wyniku wszechobecnej i utrzymującej się presji selekcyjnej, istniejących już mechanizmów oporności, jak i tych nowo powstałych.

TITLE: Will new antibiotics meet our expectations

STRESZCZENIE: Poszukiwanie nowych antybiotyków i modyfikacja już istniejących trwa, mimo że wymaga to dużych inwestycji, czasu i pracy. W poszukiwaniu alternatyw dla antybiotyków można podążać kilkoma drogami. Można próbować modyfikować istniejące antybiotyki, na które wiele bakterii wykształciło oporność, lub zastąpić je zupełnie nowymi antybiotykami czy np. bakteriofagami/lizynami. Można działanie antybiotyków wzmocnić, np. stosując adiuwanty, inhibitory enzymów inaktywujących je lub koniugaty antybiotyków czy antybiotyki z innymi czynnikami przeciwbakteryjnymi. Nowe antybiotyki stanowią jedyną szansę na powstrzymanie rozwoju niebezpiecznych zakażeń bakteryjnych.

SŁOWA KLUCZOWE: antybiotyki, wielolekooporność, mechanizmy oporności

SUMMARY: The search for new antibiotics and modifications of existing ones continues despite the fact that it requires considerable investment, time and work. In the search for alternatives to antibiotics, several paths can be followed. One can try to modify existing antibiotics to which many bacteria have developed resistance or replace them with completely new antibiotics or, for example, bacteriophages/lysines. One can enhance the effect of antibiotics, e.g. by using adjuvants, enzyme inhibitors that inactivate them, or conjugates of antibiotics or antibiotics with other antimicrobial agents. New antibiotics are the only chance to stop the development of dangerous bacterial infections.

KEYWORDS: antibiotics, multidrug resistance, resistance mechanisms

Ponad siedemdziesięcioletnie stosowanie antybiotyków doprowadziło do powstania wieloopornych szczepów bakterii. W opublikowanym w kwietniu 2014 roku raporcie WHO podkreślono, że problem antybiotykooporności zagraża osiągnięciom współczesnej medycyny: „stajemy się świadkami ery postantybiotykowej, kiedy ponownie banalne infekcje mogą prowadzić do śmierci”.

Naukowcy, jak również wiele organizacji, m.in. Światowa Organizacja Zdrowia, wymieniają najważniejsze przyczyny rozpowszechniania antybiotykooporności, do których należą:

• nadużywanie i niewłaściwe stosowanie tych leków w medycynie, głównie: leczenie antybiotykami zakażeń wirusowych, stosowanie niezgodne z zarejestrowanymi wskazaniami;
• nadużywanie i niewłaściwe stosowanie poza medycyną (w weterynarii stosowanie tych samych klas antybiotyków zarówno w terapii, jak i w profilaktyce oraz wykorzystywanie w hodowli zwierząt jako stymulatorów wzrostu, a także używanie w produkcji rolnej i hodowli ryb).

To właśnie niekontrolowane stosowanie olbrzymich ilości antybiotyków doprowadziło do rozpowszechnienia, w wyniku wszechobecnej i utrzymującej się presji selekcyjnej, istniejących już mechanizmów oporności, jak i tych nowo powstałych [1].

Poszukiwanie nowych antybiotyków i modyfikacja już istniejących trwa, mimo że wymaga to dużych inwestycji, czasu i pracy. W poszukiwaniu alternatyw dla antybiotyków można podążać kilkoma drogami. Można próbować modyfikować istniejące antybiotyki, na które wiele bakterii wykształciło oporność, lub zastąpić je zupełnie nowymi antybiotykami czy np. bakteriofagami/lizynami. Można wzmocnić działanie antybiotyków, np. stosując adiuwanty, inhibitory enzymów inaktywujących je lub stosując koniugaty antybiotyków lub antybiotyki z innymi czynnikami przeciwbakteryjnymi [1].

Do podstawowych mechanizmów oporności bakterii na antybiotyki należą:

• zmiany w miejscu docelowym działania leku, w wyniku których lek nie może z nim oddziaływać,
• zmniejszenie przepuszczalności osłon komórkowych, w wyniku którego zahamowany jest transport leku do wnętrza komórki,
• wytwarzanie enzymów wprowadzających zmiany chemiczne w cząsteczce leku, wskutek czego traci on swoją aktywność,
• aktywne usuwanie leku z komórki przez pompy, które zmniejszają w ten sposób jego stężenie w komórce,
• wytworzenie alternatywnej drogi pozwalającej ominąć etap wrażliwy na lek,
• synteza specyficznych białek, których rola polega na ochronie określonych struktur komórkowych lub enzymów będących celem działania leków [1].

Oporność na antybiotyki u bakterii Gram-ujemnych

U bakterii Gram-ujemnych najważniejszym mechanizmem oporności na antybiotyki β-laktamowe jest wytwarzanie β-laktamaz, które poprzez hydrolizę wiązania amidowego w pierścieniu β-laktamowym inaktywują różne antybiotyki z tej grupy. U bakterii Gram-ujemnych enzymy te działają w przestrzeni peryplazmatycznej i uniemożliwiają dotarcie antybiotyku do celu jego działania – białek PBP.

Szczepy wytwarzające β-lakta­mazy najczęściej są wielolekooporne i na ogół w szybkim tempie rozpowszechniają się, wywołując np. groźne epidemie szpitalne, dlatego też stanowią poważny problem kliniczny i epidemiologiczny na całym świecie [1, 3]. Największy obecnie problem terapeutyczny stanowią szczepy wytwarzające karbapenemazy (głównie Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli), ale coraz częściej także inne gatunki bakterii, takie jak [2]:

• Enterobacterales (ESBL, AmpC, MBL, KPC, NDM-1, OXA-48, MRC-1),
• Pseudomonas aeruginosa (ESBL, MBL),
• Acinetobacter spp. (MBL).

Karbapenemy to jedna z nowszych generacji antybiotyków β-laktamowych. Ich zaletą była odporność na hydrolizę, nawet przez enzymy ESBL i AmpC. Jednak szybkie tempo rozpowszechniania się drobnoustrojów produkujących ESBL spowodowało, że karbapenemy stały się lekami „ostatniej szansy” w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie Gram-ujemne.

Pierwsze przypadki oporności na karbapenemy związane były ze zmianami w białkach porynowych i ograniczeniem transportu leku do komórki. Najważniejszą przyczyną ograniczającą terapię karbapenemami jest zdolność bakterii do produkcji karbapenemaz – hydrolaz inaktywujących tę grupę leków [2]. Nowe antybiotyki są jedyną szansą na powstrzymanie rozwoju niebezpiecznych zakażeń bakteryjnych.

Nowe β-laktamy ze starymi inhibitorami

Ceftolozan/tazobaktam

Ceftolozan należy do grupy substancji przeciwbakteryjnych nazywanych cefalosporynami. Ceftolozan wykazuje aktywność bakteriobójczą poprzez wiązanie się z ważnymi białkami wiążącymi penicylinę (ang. PBPs, penicillin-binding proteins), co prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii, i w efekcie do śmierci komórki. Tazobaktam jest β-laktamem strukturalnie podobnym do penicylin [2].

Produkt o nazwie Zerbaxa jest aktywny wobec wielu pałeczek Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym – ESBL. Nie wykazuje aktywności wobec bakterii wytwarzających karbapenemazy, ponieważ tazobaktam nie hamuje aktywności wszystkich enzymów klasy A.

Ponadto tazobaktam nie hamuje aktywności następujących rodzajów β-laktamaz:

• enzymów AmpC,
• karbapenemaz serynowych,
• metalo-β-laktamaz
• β-laktamaz klasy D.

Wskazania do stosowania: powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, powikłane zakażenia dróg moczowych, szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną [5].

Czytaj także: Jak nieświadomie wspieramy oporność mikrobów – zagrożenia wynikające z niewłaściwego używania substancji biobójczych